Le crash de l'Oceanic 815 vient de se produire et les survivants doivent faire face à leur nouvelle vie, en pleine jungle. Jack Shephard commence par soigner les blessés mais bon nombre des passagers du vol sont déjà morts. Chacun participe plus ou moins à la vie de cette nouvelle communauté qui vient de se former sur la plage.
Mais, il semblerait que les survivants ne sont pas seuls sur cette île qui paraissait pourtant déserte. Des bruits étranges effraient les survivants et Claire et Charlie sont enlevés par un homme qui ne fait en fait pas partie des rescapés de l'Oceanic, Ethan Rom. Alors que 4 des survivants tentent de s'enfuir grâce à un radeau que Michael a construit, le reste des rescapés sont avertis par Danielle Rousseau que les "Autres" ne vont pas tarder à arriver.
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Les survivants de l'Oceanic 815 continuent à vivre sur l'île. Mais les ressources en nourriture et en eau commencent à s'épuiser et les rescapés sont à fleur de peau. La communauté s'organise mais c'est sans compter la présence permanent des "Autres" qui paraissent surveiller les survivants.
Alors qu'Hurley commence à se rapprocher de Libby, cette dernière se fait tuer par un homme qui prétend être Henry Gale. Mais les survivants s'apperçoivent finalement que le vrai Henry Gale est mort et que cet homme fait partie des "Autres". Entre temps, il a tué Libby et Ana-Lucia.
Locke a découvert la trappe où se trouve Desmond. Il comprend que Desmond est chargé d'appuyer sur le bouton toutes les 108 minutes pour "sauver l'humanité". Mais Locke parvient à convaincre Desmond de ne pas appuyer sur le bouton pour voir ce qu'il se passe réellement.
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Jack, Kate et Sawyer sont retenus prisonniers par les "Autres" sur deux îles différentes. Jack a un plan pour sauver ses amis. Il explique qu'il n'opèrera pas Benjamin Linus si Sawyer et Kate ne sont pas libérés auparavant. Les deux survivants sont donc libérés et Jack doit rester au camp des "Autres". Mais lorsque Kate et Sawyer vont jusqu'au camp pour sauver Jack, ce dernier semble vivre librement au milieu des "Autres".
Mais lorsqu'ils décident de tous retourner au camp des survivants, Jack insiste pour amener Juliet avec eux. Malgré les protestations des autres, Jack ramène Juliet, qui est vue d'un très mauvais oeil par les autres survivants. Elle est en fait envoyée par Benjamin pour espionner les survivants.
Lorsque Charlie est envoyé à la station Le Miroir pour désactiver le système de brouillage afin d'établir une connexion radio, il est fait prisonnier par deux jeunes femmes "Autres" qui gardent la station. Charlie fait alors la rencontre de Mikhail Bakounine, l'un des "Autres"...
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Quatre nouveaux arrivants débarquent sur l'île. Charlotte, Daniel, Miles et Frank font alors croire aux survivants qu'ils sont venus pour les sauver alors qu'ils ont en fait été recrutés par Charles Widmore pour retrouver Benjamin Linus. Alors que les survivants embarquent sur un cargo pour quitter l'île, le cargo explose mais Jin et Michael sont encore à l'intérieur.
Kate, Sun, Desmond, Jack, Sayid, Hurley et Aaron réussissent à monter à bord de l'hélicoptère de Lapidus, Benjamin fait disparaitre l'île et l'hélicoptère s'écrase en pleine mer. Mais les 7 survivants et Frank Lapidus sont repêchés par Pénélope Widmore. Ils décident alors de mentir sur l'île pour protéger les autres survivants.
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Les six de l'Oceanic sont convaincus par Jack de retourner sur l'île. Mais pour qu'ils atterissent à nouveau sur l'île, les six doivent être réunis ainsi que le corps sans vie de Locke. Plus difficile que prévu. Les six embarquent finalement à bord du vol 316, mais entre temps l'île a été déplacée et ils se retrouvent en 1974.
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La suite de Lost, les disparus. L'épisode reprend après le final de la saison 5 et l'explosion de la bombe à hydrogène. Deux histoires prennent place dans l'espace temps ; l'une assez réelle, où le vol Océanic ne s'écrase pas. L'autre où il faut affronter la réalité et la mort de Jacob.
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