Leonard et Sheldon sont deux physiciens geeks surdoués vivant en collocation dans un appartement de Pasadena, en Californie. Leur vie est rythmée par les parties de jeux vidéos, les rétrospectives de Superman ou Star Trek, les achats de comics et de figurines de super héros et les experiences loufoques au nom de la science. Leur univers routinier est perturbé lors de l'arrivée dans l'appartement voisin de Penny, jolie jeune fille venue tenter sa chance comme actrice à Los Angeles, mais qui travaille comme serveuse dans un restaurant faute de décrocher ses auditions. La rencontre entre ces deux univers va alors chambouler la vie de chacun des personnages...
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Penny et Leonard ont enfin franchi le pas et ont décidé de sortir ensemble, ce qui ne va pas se dérouler sans heurts. Tandis que Leonard va traverser plusieurs expériences amoureuses durant cette saison, on découvre toujours plus la loufoquerie non rationnelle de Sheldon, tandis que de nouveaux visages font leur apparition dans les fréquentation du quatuor de geeks et de Penny.
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Cette troisième saison de The Big Bang Theory débute par le retour de Leonard, Sheldon, Raj et Howard de l'expédition au Pôle Nord de trois mois dans laquelle ils partaient à la fin de la saison 2. La vie déja tumultueuse des quatre amis geeks et de leur jolie voisine blonde va connaître de nouveaux bouleversements avec une force avancée dans la relation entre Leonard et Penny, l'arrivée de nouveaux personnages dans la série, et le retour d'anciennes apparitions, telles que les mères de Sheldon et Leonard,
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Howard a une ptite amie, Bernadette. Penny aussi de son côté, retrouve quelqu'un, ce qui déprime Léonard.
Sheldon essaie inventions scientifiques sur inventions scientifique, et notamment de transférer son cerveau dans celui d'un robot.
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